The C-terminal acidic region in the A1 domain of factor VIII facilitates thrombin-catalyzed activation and cleavage at Arg<sup>372</sup>

第VIII因子（FVIII）はトロンビンによってArg372，Arg740，Arg1689を開裂することにより活性化される．野上らは，FVIII A2ドメインにトロンビンによるArg372開裂を制御する部位が存在することを示した．本研究では，Arg372開裂とFVIII A1ドメイン337～372残基の相互作用に着目した．アラニン置換したFVIII変異体（Y346AおよびD347A/D348A/D349A）は，野生型と比較してトロンビンによる活性化ピーク値が約50％，開裂速度が約10～20％に抑制されたことから，FVIII A1ドメイン346～349残基がArg372による活性化を制御するトロンビン結合部位であることを示した．また，FVIII A1ドメイン337～346残基をヒルゲン配列に置換したFVIII変異体では，トロンビンによるFVIII活性化のピーク値とArg372での開裂速度が，それぞれ野生型の約1.5倍と約2.5倍と高くなった．この様に，私達はトロンビンと結合親和性が高いことで知られている蛋白であるヒルゲン配列をFVIII A1ドメインに組み込むというユニークな発想から高機能型FVIIIの作成に成功した．本稿ではこの詳細に考察を交えて概説する．